Az Adipotide Peptide testsúlycsökkentő peptid{0}}, amely a zsírszöveti erekben található?
Hagyjon üzenetet
Az elhízás és az anyagcsere-betegségek kutatása terénAdipotid peptidegy forradalmian új szintetikus kiméra peptid, amelyet az MD Anderson Cancer Center fejlesztett ki 2004-ben. Alapvető tervezési koncepciója a zsírszövet vérellátásának megszakítása és ischaemiás apoptózis indukálása a zsírsejtekben, teljesen eltér a hagyományos étvágycsökkentőktől vagy a fogyáshoz használt anyagcsere-szabályozóktól. Ez a peptid egy célzó ciklikus peptidből és egy apoptózisra hajlamos lineáris peptidből áll, amelyeket egy rövid összekötő régió köt össze. Molekulatömege megközelítőleg 2460 Da, ipari formája fehér liofilizált por, közepes vízoldékonysággal és nagy stabilitással.
🔬Angiogenezis és apoptózis által indukált kiméra molekulák
Kémiailag,Adipotid peptidegy bifunkcionális kiméra peptid, amely két funkcionális modullal fuzionálódik: homing és killing. Szerkezeti szekvenciája Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, amely jellemzően apoptózissal-ciklikusan{1} kapcsolódik. peptidet egy Gly{12}}flexibilis linkeren keresztül. A kilenc N-terminális aminosav egy diszulfid-kötésű ciklikus szerkezetet alkot, amely a zsírszövetbe kapcsoló peptidet alkotja. Ez az intramolekuláris diszulfidkötésekkel stabilizált ciklikus szerkezet proteáz rezisztenciát és konformációs merevséget kölcsönöz, ami a zsírerek specifikus felismerésének szerkezeti alapját képezi.
A C-terminális apoptózist-indukáló peptid (KLAKLAK)₂ egy kationos amfifil -helikális peptid. Ez a szekvencia ismétlődő leucin és lizin maradékokból áll, amelyek fiziológiás pH-n pozitív töltést hordoznak, lehetővé téve az elektrosztatikus kölcsönhatásokat a negatív töltésű belső mitokondriális membránnal. A sejtbe jutva ez a peptid közvetlenül megzavarja a mitokondriális membrán integritását, indukálja a citokróm c felszabadulását és beindítja az apoptózist. A normál sejtek plazmamembránjába való rendkívül csekély behatolása miatt toxicitása nagymértékben függ attól, hogy a molekulát a célsejt felszínére szállító peptidek bejuttassanak, majd a sejtbe internalizálódjanak. Ez a prodrug-szerű kialakítás térben korlátozza az adipotid aktivitását a zsírszövet vaszkuláris endothel sejtjeiben, minimálisra csökkentve a más szövetekre kifejtett -célpont toxicitást.
Fizikailag az adipotid peptidet, mint vizsgálati vegyszert, általában fehér vagy törtfehér liofilizált por formájában szállítják, amelynek tisztasága legalább 95%-os vagy 98%-os. Steril vízben jól oldódik, és -20 fokon vagy -80 fokon, zárt, fénytől védett edényben tárolandó. Feloldás után kerülni kell az ismételt fagyasztási{11}}olvadási ciklusokat. Molekulatömege hozzávetőleg 1900-2000 Da, ami a közepes-rövid láncú peptidek közé sorolja, és tömegesen előállítható szabványos szilárd fázisú peptidszintézis technikákkal. Ciklikus peptidként az Adipotide megfelelő diszulfidkötés-párosítása közvetlenül befolyásolja biológiai aktivitását és stabilitását; ezért a minőség-ellenőrzésnek tartalmaznia kell a maradék szabad tiolcsoportok kimutatását Ellman-reagens segítségével.
Szerkezetileg az Adipotide Peptide a "vascularis targeting peptid" családba tartozik. Kezdetben egy véletlenszerű peptidkönyvtárból szkrínelték az odajutó peptid-részét fágmegjelenítési technológiával. Kifejezetten kötődik a tiltó fehérjéhez, amely nagymértékben expresszálódik a zsírszövet vaszkuláris endothel sejtjein. A prohibitin egy mitokondriális membránfehérje, amely különféle sejttípusokban mindenütt megtalálható, de abnormálisan erősen expresszálódik elhízott egyének zsíros vaszkuláris endoteliális sejtjeinek membránján. Ez a megállapítás biztosítja az adipotid peptid "szelektivitásának" célpontját.
🧬Elhízás és anyagcsere betegségek kutatása, zsír angiogenezis, gyógyszerfejlesztés
A fő alkalmazásaiAdipotid peptida zsírerek célzott kiürülése, a zsírsejtek apoptózisának indukciója és a szisztémás anyagcserezavarok korrekciója körül forog. Az elméleti alapkutatást, az állatbetegség-modell felépítését, az innovatív gyógyszerfejlesztést és az interdiszciplináris mechanizmusok feltárását is magában foglaló számos irányt átfogó kísérleti eszköz és vezető összetevő a zsírbiológia és az anyagcsere-betegségek kutatása területén.
Az elhízás és a zsírérbiológia alapkutatásában ez a peptid standard indukálószer a zsírszöveti angiogenezist, a sejthomeosztázist és az apoptózist szabályozó útvonalak felderítésére. A kutatók a fehér zsír mikrovaszkuláris hálózatának szelektív tisztítására használják kísérleti állatokban, folyamatosan figyelve a zsírsejtek morfológiájában, a szöveti gyulladásos infiltrációban és a lipidanyagcserében bekövetkezett változásokat, ezáltal tisztázzák a zsírszövet és a szisztémás anyagcsere-rendszer közötti belső kapcsolatot. Ezzel egyidejűleg a fehér és a barna zsírszövet vaszkuláris receptor expressziójában mutatkozó különbségek összehasonlítására, a zsírszövet célzott felismerésének molekuláris alapjaiba való elmélyülésre, valamint a későbbi célzott készítményfejlesztéshez szükséges alapadatok felhalmozására szolgál.
Alapvető összetevője az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség, a metabolikus szindróma és a nem-alkoholos zsírmájbetegség állatmodelleinek, valamint a kapcsolódó mechanizmusok vizsgálatának. A kutatók az anyagot olyan klasszikus kísérleti állatoknak adták be, mint a diéta{3}}elhízott egerek és a spontán elhízott rhesus majmok. Az anyag gyorsan csökkentette a bőr alatti és a zsigeri zsírtartalmat, ezzel párhuzamosan csökkentette a testsúlyt, a vércukor- és a vérzsírszintet, valamint javította az inzulinrezisztenciát. E mechanizmus alapján a kutatók közvetlenül igazolhatják a túlzott zsírszövet-felhalmozódás szerepét az anyagcserezavarok kialakulásában, és elemezhetik a láncreakciók sorozatát a zsíreltávolítás utáni szisztémás élettani anyagcserében.
A zsírt{0}}célzó vaszkuláris peptid gyógyszerek kulcsfontosságú ólomvegyületeként az Adipotide Peptide egy új megközelítést vezetett be a zsír{1}}csökkentő gyógyszerek fejlesztésében. Bár a korai klinikai vizsgálatokat jelentős nefrotoxicitás miatt leállították, hatásmechanizmusa, -a vérellátás megszakításával apoptózist indukál-, megtöri a hagyományos zsír-csökkentő anyagok fejlesztésének korlátait. Számos kutatócsoport használta a peptid kettős-doménes szerkezetét a módosításhoz, a célrégió, az apoptózisszekvencia és a linker fragmentumok optimalizálásához. Ez javítja a szöveti célzás pontosságát, miközben csökkenti a normál szervekre kifejtett toxikus mellékhatásokat, folyamatosan fejleszti a biztonságos és hatékony származékok új generációját, és továbbfejleszti a célzott zsír{9}}csökkentő terápiákat.
Ez a peptid az elhízás és az onkológia metszéspontjában folyó kutatásokban is fontos szerepet játszik. A modern kutatások megerősítették, hogy a túlzottan felhalmozódott fehér zsírszövet folyamatosan gyulladásos és növekedési faktorokat választ ki, közvetve elősegítve a daganatok, például a prosztatarák és a mellrák kialakulását és progresszióját. Az adipotid peptidek használatával a teljes testzsír csökkentésére és a zsírból származó bioaktív anyagok felszabadulási szintjének csökkentésére lehetőség nyílik a zsírszövet daganatnövekedésre gyakorolt hatásának hatékony megfigyelésére, az elhízással összefüggő daganatok patogenezisének és lehetséges beavatkozási módszereinek feltárására, valamint a peptid alapanyagok felhasználási határainak kiterjesztésére.
🎯Célzott kötődés → Internalizáció → Mitokondriális károsodás → Angiogenezis → Zsírnekrózis
Adipotid peptidteljes és hierarchikus mechanizmuson keresztül fejti ki hatékonyságát a véráramban történő célzott felismeréstől az intracelluláris biokémiai reakciókig, végül a szöveti és szisztémás szintű változásokig. A folyamat során pontosan megcélozza a zsír{1}}érrendszert anélkül, hogy megzavarná a központi idegrendszer működését vagy befolyásolná a normál szöveti működést, rendkívül specifikus cselekvési logikát mutatva be.
Amint a peptid belép a véráramba, N--terminális ciklikus célzó szerkezete a felületi töltésen és a hidrofób kölcsönhatásokon alapulva specifikusan felismeri a fehér zsír vaszkuláris endotélsejtek felszínén található receptorkomplexeket, és azokhoz kötődik. Ezek a specifikus receptorok a zsíros mikroerek belső falán koncentrálódnak; hasonló célhelyek ritkán találhatók más szervek ereinek endotéliumában. Ez a tulajdonság lehetővé teszi, hogy a peptidmolekula nagy mennyiségben halmozódjon fel a zsírszövet körül, elkerülve a forrásból származó, széles körben elterjedt -célhatások káros hatásait.
A kötődés után a receptor-peptid komplex klatrin-közvetített endocitózison keresztül bejut az endothelsejtek citoplazmájába, és a teljes peptidláncot a sejt belsejébe szabadítja fel. Ezen a ponton a C-terminálison lévő apoptotikus peptidszegmens, amely D-aminosavakból áll, működésbe lép. Pozitív töltésére támaszkodva behatol a mitokondriális membrán szerkezetébe és beépül a belső mitokondriális membrán foszfolipid kettős rétegébe, közvetlenül megzavarva a membrán integritását és a normál membránpotenciált, mitokondriális duzzanatot és szerkezeti törést okozva.
A mitokondriális károsodást és törést követően különböző pro{0}}apoptotikus anyagok, mint például a citokróm C és az apoptózist{1}}indukáló faktorok szabadulnak fel a citoplazmába, aktiválva a kaszpázcsalád fehérjéinek kaszkádját, és formálisan beindítják a programozott sejthalál folyamatát a vaszkuláris endothel sejtekben. Számos zsíros mikrovaszkuláris endothel sejt egymást követő apoptózisát követően a teljes mikrovaszkuláris hálózat fokozatosan összeomlik, teljesen elvágva a zsírszövet vérellátási csatornáit, ami tartós ischaemiás és hipoxiás környezethez vezet.
Az oxigén- és tápanyagellátástól megfosztott zsírsejtek nem képesek fenntartani a normális élettani aktivitást, ezt követően másodlagos apoptózison és szöveti nekrózison mennek keresztül. A zsírszövet össztérfogata és tömege gyorsan csökken, a zsigeri zsír különösen jelentős mértékben csökken. A nekrotikus zsírszövetet a makrofágok fokozatosan fagocitizálják, lebontják és megtisztítják. A folyamat során fellépő rövid távú gyulladásos válasz fokozatosan csökken, ahogy a szövetek kiürülése befejeződik, és a zsírszövet krónikus gyulladásos állapota javul.
A teljes testzsír csökkenése után a gyulladásos faktorok és a zsírszövet szabad zsírsavak szekréciója jelentősen csökken. A szisztémás inzulinérzékenység fokozatosan helyreáll, a vércukor- és vérzsírszint normalizálódik, a májzsugorodás enyhül, a különféle anyagcserezavarok szisztematikusan korrigálódnak. Ez a hatásmechanizmus egyszerűen csökkenti a zsírsejtek tényleges számát, nem pedig ideiglenesen csökkenti a mennyiségüket. Ezért a zsír-csökkentő hatása hosszan tartó-és kevésbé hajlamos a visszapattanásra. Ezenkívül nem zavarja az étvágyszabályozó központot, így elkerülhető az olyan gyakori mellékhatások, mint az anorexia és a szívdobogás.
🔭A nefrotoxicitás kihívása és a kombinált terápiák transzlációs kilátásai
Az ígéretes lehetőségek ellenéreAdipotid peptida fogyásban és az anyagcsere javulásában klinikai transzformációját a nefrotoxicitás hátráltatta. 2011 és 2015 között az adipotid peptid egy sor I. fázisú klinikai vizsgálaton esett át. Ezek a vizsgálatok a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott vagy túlsúlyos betegek biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelését, valamint a kezdeti súlycsökkentő hatások feltárását tűzték ki célul. Az eredmények megerősítették, hogy az adipotid valóban bizonyos mértékű súlycsökkenéshez és javult az inzulinrezisztenciához vezetett. A biztonságossági adatok azonban azt mutatták, hogy egyes alanyok dóziskorlátozó nefrotoxicitást tapasztaltak, amely elsősorban emelkedett szérum kreatininszintben, proteinuriában és a vesetubuláris károsodás emelkedett biomarkereiben nyilvánult meg. A vesebiopszia a vese tubuláris epiteliális sejtjeinek fokozott apoptózisát tárta fel, ami összefüggésbe hozható a veseerekben a tilalom expressziós profiljával. Ezért az adipotid peptid klinikai fejlesztését felfüggesztették vagy leállították az I. fázisú vizsgálatok után.
Az adipotid peptid szabadalmi portfóliója és módosítási stratégiái elsősorban a nefrotoxicitás csökkentésére összpontosítanak. A második -generációs molekulák későbbi kifejlesztése elsősorban a felezési idő lerövidítését, a linkerek megváltoztatását jelenti az anyagcsere-útvonalak módosítása érdekében, vagy további „védőcsoportok” beépítését a hazavezető peptidbe. Egy másik stratégia olyan "prodrug" formák kifejlesztése, amelyek specifikusan csak a zsírszövet mikrokörnyezetében aktiválódnak, és a vesékben inertek maradnak. Az adipotid peptid anti-prohibitin antitestekkel való fuzionálása antitest-gyógyszerkonjugátum technológiával tovább javíthatja a célzást, de ez az irány még a feltárás korai szakaszában van.
Az adipotid peptid és a GLP-1 receptor agonisták együttes alkalmazása nagyon ígéretes transzlációs irány. A GLP-1 gyógyszerek, például a szemaglutid az étvágy központi elnyomásával érik el a súlycsökkenést, de a kezelés abbahagyása után gyakori a súlygyarapodás.Adipotid peptidmásrészt úgy működik, hogy fizikailag megzavarja a zsírszövetet; a kettő kombinációja szinergikus hatást válthat ki a fogyás és a testsúly fenntartása szempontjából. A nefrotoxicitás és az immunogenitás jelentik az adipotid peptidek fejlesztésének fő kihívásait. Mivel az adipotid egy teljesen szintetikus peptid, elméletileg nem indukálhat erős anti-gyógyszer-antitesteket, mint például a fehérje gyógyszerek. A preklinikai vizsgálatokban azonban még mindig alacsony titereket mutattak ki az anti-adipotid antitestek, és klinikai jelentőségük továbbra sem tisztázott.
Az aktív gyógyszerészeti összetevők (API-k) szempontjából az Adipotide peptid nagy-tisztaságú, nagy-nehézségű peptid-alapanyag. Ciklizálási lépésének hatékonysága és a linker stabilitása jelentik az alapvető technológiai akadályokat a folyamatfejlesztésben. Az Adipotide klinikai értéke elhízásban és 2-es típusú cukorbetegségben jelenleg még a „validált hatékonyság, a kockázatok továbbra is fennállnak” szakaszában. A jelenlegi gyógyszerkutatás és -fejlesztés szempontjából az általa képviselt „vaszkuláris ablációs” stratégia érdekes, bár rosszul összeállított versenyt jelent a virágzó GLP-1 gyógyszercsoporttal.
Következtetés
Az adipotid peptid egy kiméra peptid, amely az elhízás és az inzulinrezisztencia ellen küzd azáltal, hogy apoptózist indukál a fehér zsírszövet vaszkuláris endothel sejtjeiben. N--terminális ciklikus hovatovábbító peptidje képes megcélozni a inhibitort, míg a C--terminális (KLAKLAK)₂ kationos peptidje az apoptózis végrehajtásának fegyvereként működik. Bár az I. fázisú klinikai vizsgálatát átmenetileg felfüggesztették a reverzibilis nefrotoxicitás miatt, a robusztus, 10%-os-15%-os súlycsökkenés és a rhesusmajom-modellek jelentős metabolikus javulása azt jelzi, hogy vaszkuláris-célzási stratégiája még mindig óriási transzlációs potenciállal rendelkezik. Az adagolás optimalizálása, szerkezetének módosítása vagy kombinált terápiák alkalmazása a nefrotoxicitás mérséklésére kulcsfontosságú lesz ahhoz, hogy ez a „zsír-érrendszeri kísértet” visszatérhessen-e a klinikai élvonalba.
A Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. tisztelettel meghívja az európai gyógyszeripari vállalatokat, hogy csatlakozzanak hozzánk a kiváló-minőségű, versenyképes árúAdipotid peptid. Átfogó ügyfélszolgálatot kínálunk, beleértve a részletes árajánlatokat, a termékleírásokat és a mintavizsgálatokat, így biztosítva az Ön bizalmát termékeink minőségében és eredetiségében. Emellett teljes körű megfelelőségi dokumentációt és szabályozási támogatást is biztosítunk, leegyszerűsítve a beszerzési folyamatot és biztosítva a zökkenőmentes vámkezelést Európában.
Lépjen kapcsolatba tapasztalt csapatunkkal még ma a telefonszámonallen@faithfulbio.comhogy megvitassák konkrét igényeit, és megtudják, miért választják a vezető európai vállalatok a Faithfult megbízható Adipotide peptid szállítójukként.
Hivatkozások
- Barnhart, KF és mtsai. (2011). A fehér zsírt célzó peptidomimetikum súlycsökkenést és javított inzulinrezisztenciát okoz elhízott majmokban. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
- Prohibitin{0}}célzó peptid (Adipotide). (nd). Abcam (ab284383).
- Adipotid (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
- Kolonin, MG és mtsai. (2004). Az elhízás visszafordítása a zsírszövet célzott ablációjával. Természetgyógyászat, 10(6), 625-632.
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).
