Az 1. osztályú új, erős daganatellenes gyógyszer Imatinib 152459-95-5
Hagyjon üzenetet
Ennek két különböző mechanikus magyarázata vanImatinib 152459-95-5ellenállás. Először is, mutációk a kötődési helyeken, amelyek gyengítik a ligandumokkal való kölcsönhatást; A második az imatinib mutációja a specifikus hely kötési modelljévé, ami gyengíti az imatinib enzimhez való affinitását.
A szerkezet-alapú gyógyszer-racionális tervezés elmélete és az imatinib ABL-kinázzal kombinált röntgenkristályszerkezet-diffrakciós mintázatának elemzése alapján a kutatók először az amidcsoportok karbamid funkciós csoportokkal és a benzil-piperazin helyettesítését különböző helyettesített aromás csoportokkal vizsgálták. 1. ábra). Az aktivitásteszten keresztül látható, hogy a benzolgyűrűn lévő szubsztituensek nagy hatással vannak az aktivitásra. A 11-15 vegyületekből látható, hogy kis szubsztituensek bevitele a benzolgyűrű 3-as helyzetébe növelheti az aktivitást, és az aktivitás csökkenni fog, ha a szubsztituensek nagyobbak lesznek, különösen a 14-es vegyületben. A benzolgyűrű 4-es pozícióba kerül, az aktivitás nagymértékben csökken. Ezen aktivitási adatok elemzése alapján a kutatók folytatták a molekulaszerkezet optimalizálását, az amidkötés változatlan megőrzését és a metil-piperazin helyett szubsztituensek hozzáadását. Ezzel a tervezési koncepcióval sikerült felfedezni a 16-os vegyületet, a nilotinibet.
|
|
| 1. ábra A nilotinib optimalizálási folyamata | 2. ábra A nilotinib (E) és az imatinib (f) röntgenkristályszerkezete és kapcsolatuk az ABL kinázzal |
A röntgenkristályszerkezet-elemzés (2. ábra) révén jól látható, hogy a nilotinib (E) és imatinib (f) közötti amidkötés kötési módja nagyon hasonló, de a nilotinib metil-imidazol és trifluor-metil szubsztituensei pontosan megegyeznek. a megfelelő hidrofób zseben található, és jobban meg tud kötni; Ugyanakkor a jó oldhatóság fenntartható, sejtaktivitása pedig több tucatszorosa a sejtnek152459-95-5 Imatinib.
Ugyanezen tervezési koncepció alapján a kutatók az imatinib metil-piperazinját változatlanul hagyták, és egy sor kis hidrofób csoportot vezettek be a benzolgyűrű 3-as helyzetébe. Azt találták, hogy a halogénatomok bevezetése javíthatja a molekuláris aktivitást. Azt találták, hogy a trifluormetil jó választás volt. Ugyanakkor a kutatók a trifluor-metil által csökkentett hidrofóbicitás növelése érdekében a piridingyűrűt polárisabb pirimidingyűrűre cserélték, és megállapították, hogy a metil-piperazin csoport kissé túl nagy. a szelektivitás jobb. Ez a molekula későbbiBafetinib (3. ábra).
|
|
| 3. ábra A Baflutinib ABL kináz röntgenkristályszerkezete és szerkezete | 4. ábra Optimalizálási folyamat a palántakeveréktől az ólomvegyületig |
A Bristol Myers Squibb alaposan megvizsgálta az Lck-kinázt, és megkapta az 2-aminotiazol csíravegyületét. Számos molekuláris szintézis és aktivitásteszt során azt találták, hogy az 5A és 5b vegyületnek előnye van az inaktivitás tekintetében. Ugyanakkor számos karbamát-, karbamid- és amidvegyületet szintetizált, és számos kiváló aktivitású vegyületet talált. A teszt során kiderült, hogy a 2,4,{5}}triszubsztituált piridinézia a kis csoportokat részesíti előnyben, mint például a metil vagy a klór. Az összehasonlítás során kiderült, hogy a ciklopropil-formamid a 4-es pozícióban kapcsolódik a szubsztituálatlan tiazolgyűrűhöz, és az aktivitás nagyon jó, ha az amidkötés az 5-ös pozícióban lévő amidkötéshez kapcsolódik. Ha azonban az amidkötés kapcsolódik a benzolgyűrű, a 2-es pozícióban lévő metilcsoport cseréje vagy módosítása az aktivitás csökkenéséhez vezet, így a 23-as ólomvegyületet kapjuk (4. ábra)
|
|
| 5. ábra: a 23. vegyület kristályszerkezete és az ATP-kötőhely | 6. ábra a dasatinib szerkezeti és aktivitási adatai |
A 23-as vegyület kristályszerkezetén és az ATP-kötőhelyen (5. ábra) keresztül a kutatók létrehozták az Lck-kináz kötési modelljét. Többszöri optimalizálás során azt találták, hogy az aktivitás jelentősen javult, ha az amidkötést pirimidinre cserélték. Végül azt találták, hogy a 27-es vegyület a leghatékonyabb Lck inhibitor, később a dasatinib. A szerkezet a 6. ábrán látható.
Az FDA jóváhagyása óta152459-95-5 Imatiniba krónikus mieloid leukémia kezelésére számos kináz inhibitort alkalmaztak különböző rosszindulatú daganatok kezelésére. Jelenleg több is klinikai értékelés alatt áll. A szerkezet alapú gyógyszertervezés nagyon fontos szerepet játszik a kinázgátló gyógyszerek felfedezésében és szelektivitás-optimalizálásában. A kezdeti kináz gyógyszerkutatási projektben az ólomvegyületeket általában nagy áteresztőképességű szűréssel vagy virtuális szűréssel állítják elő. A röntgenkristályszerkezet elérhetősége a szerkezet/fragmentum alapú kutatási módszerek széles körű alkalmazásához vezet az ólomvegyületek felfedezésének és optimalizálásának folyamatában. A szelektivitás nagyon fontos kérdés a kináz inhibitorok tervezésében. A technológia fejlődésével és a kutatások elmélyülésével remélhetőleg a jövőben nagyobb specificitású és alacsonyabb toxicitású kináz inhibitorok is előkerülhetnek.
Ünnepélyesen kijelenti, hogy a cikk szerzői jogai az eredeti szerzőt illetik. A cikk újranyomtatása csak további információk terjesztésére szolgál. Ha a szerző adatait hibásan jelölték meg, kérjük, először forduljon hozzánk módosítás vagy törlés céljából. Köszönöm.
